模組化設(shè)計(jì)與水凝膠

開發(fā)越來越多水凝膠應(yīng)用的機(jī)遇推動(dòng)了具有極端性能的水凝膠的發(fā)展；然而，許多應(yīng)用需要在單個(gè)水凝膠製劑中平衡多種性質(zhì)和/或設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。因此，實(shí)現(xiàn)多面性水凝膠的途徑需要模組化設(shè)計(jì)和對(duì)水凝膠的基本理解。模組性，或在水凝膠製劑中交換具有不同性質(zhì)的成分的能力，是實(shí)現(xiàn)與不同成分（例如基質(zhì)金屬蛋白酶可降解交聯(lián)肽）相關(guān)的性質(zhì)所必需的。通過使用數(shù)學(xué)模型總結(jié)對(duì)水凝膠的基本理解，可以在不損失模組化組分作用的情況下將水凝膠性能調(diào)整到理想水準(zhǔn)。

模組化水凝膠設(shè)計(jì)主要集中在將單一的新特性融入水凝膠中，通過二元比較或比例關(guān)係測試改性的有效性。然而，隨著水凝膠設(shè)計(jì)變得更加多面，對(duì)交叉知識(shí)的需求增加；也就是說，瞭解組合改造產(chǎn)生的特性，以及這些相互作用如何影響水凝膠在特定生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的適用性。隨著水凝膠配方的日益複雜，無指導(dǎo)的試錯(cuò)優(yōu)化變得不可行；相反，需要應(yīng)用基本模型來協(xié)調(diào)交叉設(shè)計(jì)空間中結(jié)構(gòu)-性能關(guān)係的預(yù)測。具體而言，關(guān)於模組化變化如何影響多種結(jié)構(gòu)-性質(zhì)相互作用的模型指導(dǎo)假設(shè)可以支援更有效的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以創(chuàng)建具有多種性質(zhì)的水凝膠。

最新綜述

在這篇綜述中，德克薩斯大學(xué)奧斯丁分校Nicholas A. Peppas教授等人提出了一個(gè)基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)框架，該框架是應(yīng)用驅(qū)動(dòng)的，並在設(shè)計(jì)過程的早期就考慮臨床轉(zhuǎn)化的前景。在這種方法中，水凝膠製劑的每個(gè)成分都朝著目標(biāo)應(yīng)用的多方面設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了優(yōu)化，確定了如何將多種特性集成到單個(gè)製劑中。作者著重描述了聚合物物理的基本模型，這些模型為模組化水凝膠設(shè)計(jì)提供了基礎(chǔ)，並研究了如何整合合成聚合物前體以實(shí)現(xiàn)這種模組化。最後，作者討論了臨床批準(zhǔn)的水凝膠製劑，並研究了如何通過模組化設(shè)計(jì)方法解決臨床轉(zhuǎn)化中的挑戰(zhàn)。相關(guān)工作以“Model-based modular hydrogel design”為題發(fā)表在Nature Reviews Bioengineering。

【文章要點(diǎn)】

一、改造基於高分子物理的基礎(chǔ)模型

水凝膠的基本模型廣泛借鑒了聚合物物理學(xué)。類似橡膠的彈性理論描述了水凝膠結(jié)構(gòu)和剛度之間的關(guān)係，並為水凝膠的平衡溶脹模型貢獻(xiàn)了彈性化學(xué)勢。Flory–Huggins聚合物溶液理論為平衡溶脹理論提供了混合化學(xué)勢。將初始或鬆弛的聚合物體積分?jǐn)?shù)引入平衡溶脹方程有助於分析在水溶液中形成的水凝膠的溶脹。此外，約束連接模型定義了是將幻影變形還是仿射變形應(yīng)用于水凝膠溶脹和剛度計(jì)算。水凝膠內(nèi)溶質(zhì)傳輸?shù)哪Ｐ突毒酆衔镂锢?，包括採?/span>Stokes–Einstein模型的假設(shè)，即溶液中的聚合物分子表現(xiàn)得像一個(gè)堅(jiān)硬的、不相互作用的球體。Flory的統(tǒng)計(jì)力學(xué)可用于計(jì)算水凝膠的網(wǎng)孔尺寸，這仍然是估計(jì)水凝膠中溶質(zhì)傳輸特性的可行方法。因此，平衡溶脹、橡膠狀彈性和網(wǎng)格傳輸?shù)睦碚摫贿M(jìn)一步協(xié)調(diào)到水凝膠設(shè)計(jì)模型中，該模型使用合成定義的網(wǎng)路結(jié)構(gòu)參數(shù)作為輸入來預(yù)測溶脹、剛度和溶質(zhì)傳輸。通過將模型從理論上的“性質(zhì)-描述-結(jié)構(gòu)”格式重新排列為實(shí)際的“結(jié)構(gòu)-預(yù)測-性質(zhì)”格式，提出了一種基於模型的水凝膠設(shè)計(jì)方法。具體而言，將特定水凝膠製劑的合成定義的結(jié)構(gòu)參數(shù)輸入到模型中，將產(chǎn)生水凝膠的預(yù)期溶脹率、硬度和溶質(zhì)在水凝膠內(nèi)的擴(kuò)散係數(shù)。重要的是，這種方法先驗(yàn)地產(chǎn)生基於結(jié)構(gòu)的預(yù)測，建議如何改變水凝膠的結(jié)構(gòu)以優(yōu)化其性能，而不需要試錯(cuò)實(shí)驗(yàn)。此外，這些結(jié)構(gòu)-性能關(guān)係是明確的和可測試的，這意味著將水凝膠配方與其性能配對(duì)的資料積累將可靠地改進(jìn)模型，提高生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中水凝膠設(shè)計(jì)的準(zhǔn)確性。

二、基於合成前體的模組性

除了理論發(fā)展和數(shù)學(xué)建模之外，水凝膠網(wǎng)路結(jié)構(gòu)的功能前體的化學(xué)合成和商業(yè)可用性方面的突破也促進(jìn)了基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)。PHEMA、聚乙烯醇（PVA）、聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和末端官能化多臂聚乙二醇（PEG）是水凝膠的關(guān)鍵合成前體。特別是，基於PEG的前體在其結(jié)構(gòu)（線性或多臂）和端基功能化方面是通用的，因此可以用於研究和驗(yàn)證生物醫(yī)學(xué)相關(guān)合成水凝膠中的基本結(jié)構(gòu)-功能關(guān)係，而不會(huì)引入用不同聚合物製備的水凝膠的混淆比較。

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圖1 臨床使用的水凝膠

三、水凝膠性質(zhì)與臨床轉(zhuǎn)化

面向?qū)嶋H應(yīng)用的水凝膠常常需要同時(shí)優(yōu)化多種性能。例如，長期組織工程植入物不僅需要與目標(biāo)群組織的硬度相匹配，還要承受多次施加的力，並將纖維化反應(yīng)降至最低。模組化水凝膠特性則可以實(shí)現(xiàn)以應(yīng)用為中心的水凝膠設(shè)計(jì)。而在實(shí)際生活中，水凝膠已應(yīng)用於多個(gè)臨床領(lǐng)域，包括眼科、組織工程、婦女健康和化妝品（重建手術(shù)和真皮應(yīng)用），這產(chǎn)生了一個(gè)豐富的臨床批準(zhǔn)的水凝膠製劑庫（圖1）。

四、臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)與解決方案

理解和設(shè)計(jì)包括降解在內(nèi)的整個(gè)水凝膠使用週期，仍然是臨床應(yīng)用水凝膠設(shè)計(jì)的核心挑戰(zhàn)（圖2）。生物相容性降解可以通過基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)，如溶脹的聚合物網(wǎng)路模型包括鏈端缺陷的頻率，可以對(duì)其進(jìn)行操作以預(yù)測網(wǎng)路降解如何影響本體水凝膠性能。此外，可以反復(fù)測試生物活性官能團(tuán)在範(fàn)本水凝膠中的模組化結(jié)合，以識(shí)別和替換有毒成分。此外，有限的成本效益是水凝膠裝置臨床轉(zhuǎn)化的主要障礙，應(yīng)在設(shè)計(jì)考慮中加以解決。這可以通過基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)來改善，例如，通過應(yīng)用具有成本效益的聚合物和通過最小化昂貴功能部件的使用來改善。此外，使用基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)來同時(shí)實(shí)現(xiàn)多個(gè)目標(biāo)特性，可以降低與試錯(cuò)水凝膠合成相關(guān)的研發(fā)成本。

圖3 解決水凝膠臨床轉(zhuǎn)化的挑戰(zhàn)

五、基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)過程

基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)過程借鑒了其他轉(zhuǎn)化生物材料開發(fā)策略，包括可程式設(shè)計(jì)水凝膠、精確功能水凝膠和循證生物材料研究?？沙淌皆O(shè)計(jì)水凝膠通常通過實(shí)現(xiàn)細(xì)胞、生物化學(xué)基團(tuán)和聚合物網(wǎng)路來進(jìn)行工程設(shè)計(jì)，然後整合模組化交聯(lián)以操縱包封的細(xì)胞移動(dòng)性和組織。精密功能水凝膠旨在通過實(shí)現(xiàn)幾種類型的單元操作來支援多種不同的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。循證生物材料研究將反覆運(yùn)算系統(tǒng)綜述納入從基礎(chǔ)研究到商業(yè)化生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化過程?；赌Ｐ偷哪＝M化水凝膠設(shè)計(jì)將可程式設(shè)計(jì)水凝膠的材料意識(shí)特徵與精確功能水凝膠設(shè)計(jì)的應(yīng)用驅(qū)動(dòng)功能以及循證生物材料研究的反覆運(yùn)算進(jìn)展相結(jié)合。此外，模組化水凝膠設(shè)計(jì)旨在開發(fā)可應(yīng)用的水凝膠，同時(shí)回饋到水凝膠結(jié)構(gòu)-性能關(guān)係的強(qiáng)大、全面的資料集和模型中（圖3）。

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圖3 用於基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)的反覆運(yùn)算迴圈

【結(jié)論與展望】

隨著該領(lǐng)域的進(jìn)展，在水凝膠中加入單個(gè)模組化成分如何影響其他性質(zhì)的有力驗(yàn)證將為預(yù)測性設(shè)計(jì)具有多種可能相互作用的修飾的可應(yīng)用水凝膠奠定基礎(chǔ)。通過提供上述框架，優(yōu)化基礎(chǔ)水凝膠研究的見解，以滿足多種生物醫(yī)學(xué)要求，基於模型的模組化水凝膠設(shè)計(jì)將有望克服水凝膠臨床應(yīng)用中的瓶頸。

來源：高分子科學(xué)前沿

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